Después de una primera etapa de producción impresionista, alcanzó un súbito prestigio internacional con su obra Desnudo bajando las escaleras (1913), en la que se mezclaban las experiencias del cubismo y del futurismo, y que fue expuesta con gran éxito en el Armory Show de Nueva York. De su relación con Francis Picabia surgió el empuje del movimiento dadaísta, que planteaba la desmitificación de la obra de arte como producto de intercambio.
En 1913 presentó como obras de arte un simple Portabotellas y una rueda de bicicleta colocada sobre un taburete, por el hecho de haberlas firmado. En 1915 presentó al Salón de Artistas Independientes de Nueva York un urinario con la firma R. Mutt, y más tarde pintó bigotes a una reproducción exacta de la Gioconda de Leonardo da Vinci y le puso el título de L.H.O.O.Q. Los ready-made como el portabotellas o el urinario son objetos manufacturados de uso corriente que él convertía en obras de arte simplemente por el acto de seleccionarlos. Constituían un gesto de rechazo total, de repulsa contra los cánones artísticos aceptados. Desacreditaban las nociones clásicas de obra de arte, gusto, destreza, oficio y valor artístico.
Entre 1912 y 1923 Duchamp trabajó de forma intermitente en su obra más compleja: La mariée mise a nu par ses célibataires, Méme, (La casada puesta al desnudo por sus solteros, Aun), técnica mixta de pintura al óleo, alambre de plomo, hoja metálica, polvo y barniz sobre una placa de vidrio de 3 m de altura, conocida popularmente como el Gran Vidrio. Se trata de un enigma insoluble, es la ilusión de una ilusión, en la que el mundo real del otro lado del cristal forma parte de ella, igual que el espectador, que puede verse reflejado en su superficie. La obra ha inspirado las interpretaciones más variadas y se ha convertido en un punto de referencia básico del arte contemporáneo. Constituye una afirmación de la obra de arte como "signo", como "máquina generadora de significados" y como objeto que exige la contemplación activa y la participación creativa del espectador.
A partir de 1923 M. Duchamp abandonó la pintura. Pero, entre 1946 y 1969, trabajó en secreto en un "ensamblaje" o montaje de objetos y materiales diversos en un espacio determinado, cerrado con una puerta de madera en la que se practicó un agujero a modo de mirilla por la que el espectador debe espiar la escena que el artista ha montado. La obra, que lleva por título Étant donnés: 1. o La chute d'eau, 2. o Le Gaz d'Éclairage (Dados: 1. o La Cascada, 2. o El Gas del Alumbrado) es una nueva variación sobre la relación entre arte y pensamiento en nuestra civilización y, especialmente, sobre qué entendemos por realidad y sus formas de representación.
Las principales tendencias del arte contemporáneo, arte conceptual, pop art, arte minimalista, tienen su origen en las reflexiones de M. Duchamp sobre el significado de la obra de arte y su condición de objeto cultural. Todas estas tendencias tienen en común el abandono de la pintura como técnica tradicional de representación y su sustitución por formas de creación artística mucho más abiertas, sin una diferenciación clara entre pintura, escultura o arquitectura, e incluso la renuncia a la materialidad del objeto como base de la obra de arte.
